Sažetak

Patološki ožiljci-koji obuhvaćajuhipertrofični ožiljci (HS)ikeloidi-predstavljaju abnormalne reakcije zacjeljivanja rana koje karakterizira pretjerana proliferacija fibroblasta i taloženje kolagena. Svaka od konvencionalnih terapija (fizikalna, farmakološka, ​​kirurška) ima značajna ograničenja. Intralezijska injekcija putem potkožnih igala, iako je uobičajena, pati odbol, loša suradnja pacijenta, neravnomjerna raspodjela lijeka i trauma tkiva. Mikroiglice (MN) su se pojavile kao transformatortransdermalni sustav za isporuku lijekova (TDDS)​ koji prevladava barijeru stratum corneuma, omogućujućibezbolan, ujednačen, visoke{0}}bioraspoloživostidepozicija lijeka uz minimalnu invazivnost. Ovaj članak pruža sveobuhvatan pregled klasifikacije MN-a, njihove rastuće uloge u liječenju patoloških ožiljaka-koji obuhvaća davanje lijekova, gensku terapiju, fotodinamičku terapiju (PDT) i kombinirane strategije-i njihov novi potencijal urana prevencija ožiljaka.

1. Uvod: Izazov patološkog ožiljka

Patološki ožiljci nastaju kada kaskada zacjeljivanja rane skrene prema prekomjernoj fibrozi. Dok su umjereni ožiljci normalan reparativni odgovor, nenormalno signaliziranje ih transformira u HS ili keloide-stanja koja uzrokujufunkcionalno oštećenje, izobličenje, bol i svrbež. Trenutačni modaliteti liječenja uključuju fizikalnu terapiju, farmakoterapiju, biološke lijekove i kirurgiju, ali svaki je ograničen gornjom granicom učinkovitosti ili nuspojavama.

Farmakoterapija je omiljena zbog svojeisplativost-i praktičnost, ipak nepropusni stratum corneum ozbiljno ograničava lokalnu bioraspoloživost lijeka. Intralezijska injekcija zaobilazi ovu barijeru, ali uvodifobija od igle, bol ubrizgavanja, različito širenje lijeka i oštećenje tkiva. MN rješavaju sve te nedostatke: stvaraju jedinstvene mikrokanale saminimalan angažman nociceptora, omogućiti samo-administraciju i postićivrhunska iskoristivost lijeka​ bez metabolizma prvog-prolaska ili gastrointestinalne razgradnje.

2. Klasifikacija mikroiglica

Na temelju mehanizama isporuke lijekova, MN su kategorizirani u pet glavnih tipova:

3. Mikroiglice u patološkom ožiljkuLiječenje

3.1 Terapija MN-a bez -lijekova (mehanička).

Nevjerojatno, MN mogu djelovatiterapijski učinak bez ikakvog opterećenja-isključivo kroz kontroliranu mehaničku modulaciju kožnog tkiva.

Yeo i sur.​ razvio čvrsti MN niz-bez lijekova proizveden odpolimer s tekućim kristalima (LCP). Testirano na modelu HS sa zečjim ušima, postignuto je83,3% inhibicija dermalnog zadebljanja.

Tan i sur.​ dokazano je u kontroliranom ispitivanju da je dugotrajna upotreba čvrstih MN-bez lijekova značajnosmanjen volumen keloida​ i ublažena povezanabol i svrbež.

Zhang i sur.projektirano afibroin svile solid MN​ i identificirao temeljni mehanizam: smanjenje mehanoosjetljivog genaANKRD1, što ukazuje na smanjenu kontraktilnost fibroblasta i mehanički stres. MN je dalje suzbijaointegrin-FAK signalna os, smanjenje regulacijeTGF- 1, -SMA, kolagen I i fibronektin-što rezultira mjerljivim poboljšanjima u boji, debljini i tvrdoći ožiljka.

Komparativna studija preko7 materijala​ (PMMA, PU, ​​PC, PLGA, itd.) u zečjim ušima pokazali su sve MN skupine značajno smanjenu debljinu ožiljaka. PMMA MN su inhibirali taloženje kolagena, -SMA, Ki-67 i TGF- 1 mRNA; PU je potisnuo kolagen, -SMA i Ki-67; PC ciljani kolagen, Ki-67 i TGF- 1; PLGA je smanjio kolagen, -SMA i TGF- 1-što pokazuje toizbor materijala izravno podešava antifibrotičku učinkovitost.

3.2 MN-potpomognuta farmakoterapija

Kortikosteroidi

Triamcinolon acetonid (TAC)-napunjeni DMN učinkovito su smanjili volumen ožiljaka i smanjili TGF- 1 i kolagen I.

Decker i sur.​ liječio 5 pacijenata s opeklinama HS-omDMN-napunjene betametazonom; svi su pokazali značajno smanjenje uPOSAS (Skala za procjenu ožiljaka pacijenta i promatrača)postiže rezultate sanula prijavljenih bolova.

Chen i sur.isporučenospoj betametazon​ putem hidrogelnih MN u modelu kunića, postižući smanjenje volumena ožiljka, supresiju kolagena I/III i TGF- 1, izvrsnu biokompatibilnost i kontrolirano otpuštanje.

Kombinacija: kortikosteroidi + verapamil

Zhang i sur.​ ko-učitanoTAC + verapamil(blokator kalcijevih kanala koji inhibira upalu i sintezu kolagena) u DMN. Kombinacija je bila bolja od bilo kojeg lijeka pojedinačno u smanjenju debljine ožiljka i ekspresije TGF- 1.

Kortikosteroidi + botulinum toksin A + HA

Klinička studija pokazala je da post-intralezijska injekcija steroida, MN-posreduje isporukuBoNT-A + hijaluronska kiselina​ pružio je sinergističke antifibrotičke učinke uz ublažavanje nuspojava izazvanih-steroidima i smanjenje recidiva keloida.

5-fluorouracil (5-FU)

Park i sur.​ koristio CMN-ove za isporuku5-Nanočestice pune FU​ u keloide-demonstrirajući bezbolnu samo-davanje i učinkovitu inhibiciju keloidnih fibroblasta.

A ROS/MMP-odgovara MNpostignuto kontinuirano oslobađanje 5-FU, potisnuta proliferacija fibroblasta, smanjeno taloženje kolagena iremodelirao mikrookruženje patološkog ožiljka​ uklanjanjem ROS-a i iscrpljivanjem MMP-a.

Yang i sur.dizajniran advoslojni MNsabifazno otpuštanje: brzo otpuštanje TAC (faza 1) + produženo otpuštanje 5-FU (faza 2). Ovaj sustav s dva lijeka maksimizirao je sinergiju, značajno smanjujući aktivnost fibroblasta, taloženje kolagena, volumen ožiljaka, TGF- 1 i kolagen I.

Bleomicin

Xie i sur.​ razvili DMN-napunjene bleomicinom koji su inducirali apoptozu fibroblasta i suprimirali TGF- 1. Do oporavka kožne barijere došlo je unutar3 sata, potvrđujući minimalnu invazivnost.

Tranilast

Chien i sur.napunjenotranilast(antialergijsko sredstvo s antifibrotičnom inhibicijom TGF- 1) u MN za HS zečjeg uha. Rezultati: smanjen volumen ožiljka i smanjena regulacija TGF- 1, kolagena I i -SMA-prevladavanje slabe topljivosti tranilasta i oralne toksičnosti.

Losartan

Huang i sur.inkapsuliranolosartan​ (oralna uporaba ograničena rizikom od hipotenzije) u DMN-ovima, postižući učinkovitu inhibiciju proliferacije/migracije fibroblasta i nižu regulaciju TGF- 1, IL-6 i kolagena I u modelima kunića.

Tradicionalna kineska medicina (TCM)

Šikonin-DMN (Ning et al.): potisnuta vitalnost fibroblasta HS i ekspresija- proteina povezana s ožiljkom.

Protokatehualdehid-DMN (Hao et al.): inducirana apoptoza fibroblasta, smanjen kolagen i inhibirana angiogeneza.

Galna kiselina + kvercetindvofazni DMN (Chen et al.): rano oslobađanje GA odgođena proliferacija; kasno izdanje QU pročišćeni ROS. Zajedno su smanjili gene-povezane s ožiljcima i inhibirali stvaranje keloida.

3.3 MN-posredovana genska terapija

Genska terapija ispravlja nenormalnu ekspresiju gena, ali prepreke u isporuci i dalje postoje. MN osiguravaju idealan transdermalni kanal.

Meng i sur.napunjenomiRNA-modificirani funkcionalizirani egzosomiu DMN-ove. Sustav je smanjio debljinu HS-a, poboljšao distribuciju fibroblasta i poravnanje kolagena te smanjioTGF- 2, -SMA i p-Smad2/3.

Wang i sur.ugrađenoTGF- RⅠ siRNAunutarnanočestice pojačane konverzije (UCNP)unutar MN-a. Nakon pobuđivanja blizu-infracrvenog zračenja, siRNA je otpuštena u dermis, utišavajući ciljanu mRNA i inhibirajući hiperproliferaciju fibroblasta i prekomjernu proizvodnju kolagena.

3.4 MN-potpomognuta fotodinamička terapija (PDT)

Učinkovitost PDT-a ograničena je slabim prodiranjem fotosenzibilizatora izaštitna autofagija.

Huang i sur.kombinirani aMN-napunjen hijaluronidazom(povećanje penetracije 5-ALA) s aMN-napunjen metforminom(inhibicija autofagije). Sinergija je pojačala citotoksičnost PDT-a, smanjila volumen ožiljka i smanjila razinu kolagena I i TGF-a- 1.

Chen i sur.inkapsulirano afotokatalitički fotosenzibilizator + klorokin​ (inhibitor autofagije) u MN-visoke snage. Izravno duboko -dostavljanje u tkiva poboljšano stvaranje ROS-a i antifibrotičke učinke, potvrđeno na HS modelima zečeva.

3,5 MN u kombinaciji s drugim modalitetima

Ferroptoza-koja izaziva MN(Zhao et al.): Nanoklasteri srebra i trigonelin inkapsulirani u ZIF-8 MN pokrenutiferoptoza-posredovana sinergistička HS terapija u modelima kunića.

MN + sonoforeza​ (Yang et al.): Ultrazvučno-poboljšano davanje MN značajno je poboljšalo dubinu prodiranja lijeka u keloidno tkivo.

MN + elektroporacija​ (Krina et al.): Uspješno tretiran jedan pacijent s keloidima-dramatično poboljšavajući prodiranje TAC-a uz smanjenje boli.

4. Mikroiglice u patološkom ožiljkuPrevencija

Rano otkrivanje i preventivna intervencija krajnji su ciljevi u liječenju ožiljaka. MN-ovi omogućuju oboje.

4.1 Rano otkrivanje putem MN-isporučenih sondi

Miao i sur.razvio ablizu-infracrvena fluorescentna molekularna sondaaktivirano od straneFAP-(prekomjerno izražen u keloidnim fibroblastima). MN-dostava uz pomoć omogućenaprecizna identifikacija keloidnih fibroblasta prije potpunog razvoja lezije.

Zheng i sur.dizajniran amolekularna sonda-na bazi nukleinske kiseline​ isporučuje se putem biorazgradivih MN-ova za praćenje i regulacijuCTGF mRNAu dermalnim fibroblastima. Oslobođena siRNA potisnula je TGF- RⅠ → smanjila CTGF → spriječila prekomjerno taloženje kolagena.

4.2 Profilaktičko utišavanje gena

Chun i sur.stvorio atiramin-modificirana želatina/SPARC siRNA nanokompozit MN. SPARC pokreće fibrozu prekomjernom proizvodnjom kolagena. Ovaj MN utišao je SPARC u modelima mišjih rana,smanjenje taloženja kolagena tijekom cijeljenja bez pokretanja imunoloških odgovora-učinkovito sprječava stvaranje patološkog ožiljka.

5. Sažetak i buduće perspektive

Ponuda sustava za dostavu-temeljenih na mikroiglicamabezbolno, minimalno invazivno, učinkovito, sigurno i-prijatno za pacijenterješenja za liječenje patoloških ožiljaka. Postojeće studije-koje obuhvaćaju mehaničku modulaciju, mono/kombiniranu farmakoterapiju, gensku terapiju, PDT i indukciju feroptoze-utvrdile su MN kaosvestrana platforma s više-mehanizama.

Međutim, ključni izazovi ostaju:

Poboljšanjemehanička čvrstoćabez ugrožavanja biokompatibilnosti

Poboljšanjekapacitet punjenja lijekaistabilnost formulacije

Postizanjeprostorno-vremenski precizna kontrola otpuštanja

Povećanje proizvodnje podSukladno-GMP-uuvjetima

Dirigiranjerigorozna klinička ispitivanja​ za premošćivanje jaza između klupe-do-kreveta

Kaonovi biomaterijali, 3D ispis i dizajn-pokretan umjetnom inteligencijom​ konvergirati, MN-ovi su spremni donijetirevolucionarna promjena​ za liječenje i prevenciju patoloških ožiljaka-uvodeći eru istinski preciznog upravljanja fibroznim poremećajima.